Jüngste Fortschritte in RICHTUNG hydrogen …

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Institut für Biochemie und Zellbiologie, Institut für Entwicklungs- und Alterungswissenschaften, Graduate School of Medicine, Nippon Medical School

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abstrakt

Stichwort: Anti-Entzündungs, Antioxidationsmittel, Wasserstoff, der Medizinischen Gase, Mitochondrien, oxidativem Stress, Ischämie-Reperfusion, ROS.

1. EINLEITUNG

Oxidativer Stress Ergibt Sich aus der Starken zellulären Oxidationspotential von überschüssigen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) [1]. Akute oxidativem Stress-Ergibt Sich Aus einer vielzahl von Situationen, einschließlich Ischämie Reperfusion [2]. Persistent oxidativen Stress-als Eine der Ursachen für sterben Meisten Zivilisationskrankheiten, Krebs und Alterungsprozess weitgehend Akzeptiert [3 -7]; jedoch könnten viele Antioxidantien nicht Krebs, Myokard farction und Arteriosklerose, verhindern, Sondern Sterblichkeit erhöhen [8 -11] umgekehrt sterben; Wenn Ein wirksames Antioxidationsmittel zur Verhinderung von oxidativem Stress-bedingte Krankheiten zu Entwickeln SOMIT ist es sehr wichtig zu wissen, um Nebenwirkungen zu sein.

Wir fanden in that molekularer Wasserstoff (H2 ) Hat Rollen als römisch Antioxidans in der präventiven und therapeutischen Anwendungen [12]. H2 Hut Vorteile als ein potenzielles Antioxidans ohne schädliche wirkungen: es Weder mild genug ist, Metabolische Redox-Reaktionen noch zu beeinflussen ROS, sterben Funktion in der Zellsignalisierung [13 -15] und hat günstige Verteilungseigenschaften in Wadenfänger Eigenen körperlichen fähigkeit zu durchdringen Biomembranen und diffus zu stören Durch Barrieren in Zelluläre Komponenten.

Hier stellen wir sterben Jüngsten Fortschritte in RICHTUNG auf therapeutische und präventive Anwendungen von H opinions2 in weitverbreitetem Feldern.

2. ROS ALS EINES DER WICHTIGSTEN ursachen VON Akuten und chronischen Krankheiten

2.1. Persistent Oxidativer Stress

ROS Sind im Inneren des K? Rpers während Unseres täglichen Lebens Erzeugt, Wie beim Harten Bewegung, Rauchen, Kontakt mit UV-Strahlen oder Luftverschmutzung, Altern, körperlicher oder psychischer Stress, usw. [16 -19]. Innerhalb Jeder Aeroben organismus Werden ROS Erzeugt Werden, sterben, ideal für Atmung Sauerstoff verbraucht.

Als erster schritt in persistent ROS zu erzeugen, sterben Mehrzahl der Superoxidanionradikale ( O2 — Mitochondrien Durch Elektronenaustritt aus der Elektronentransportkette [3 Erzeugt In). 7 20, 21]. Superoxiddismutase Wandelt Wasserstoffperoxid (H2 O2 ), Die Durch Glutathion-Peroxidase oder Katalase zu erzeugen, Wasser (H metabolisiert2 O). Als hochreaktive Hydroxylzahl-Radikale ( OH) Sind aus H Erzeugt2 O2 Gesetz über die Fenton oder Weise Reaktion in Gegenwart von katalytisch Aktiven Metallen, Wie Fe 2+ und Cu + [22]; DAHER Manipulation der beteiligten Gene in Antioxidations verlängert lebensdauer oder verhindert Krankheitsmodellen [23 -27] sterben.

This ROSs Werden unter der bedingung zu Hohen Membranpotential erzeugten Elektronen aus der Elektronentransportkette auszulaufen [28]. Tatsächlich steuern abkoppeln Proteine ​​sterben Membranpotential Produktion von ROS sterben und Dann Konsequent zu unterdrücken, Diabetes [29 -31] zu unterdrücken.

Mitochondrial Aldehyd hydydrogenase 2 (ALDH2) fungiert als Schutz gegen oxidativen Stress-Durch zytotoxische Aldehyd- entgiftende, Wie 4-Hydroxy-2-nonenal [4, 5, 32]. SOMIT induziert ein Defekt von ALDH2 ausreichend Phänotypen von altersabhängiger Demenz, sterben Durch solche zytotoxischen Aldehydfreies akkumulieren [32]. Paradoxerweise stimulieren solche Aldehydfreies Schutzsysteme gegen oxidativen Stress-[33]. SOMIT Hut oxidativem Stress-Zwei Flächen, Gewebe zu beschädigen und Schutzsystemen zu verbessern.

2.2. Akute Oxidativer Stress

Akute oxidativen Stress-entsteht aus Verschiedenen Situationen: Entzündungen, Herz- oder Hirninfarkt, Organtransplantation, schwere Übung, sterben setting der operative Blutungen und andere [2, 34, 35]. In Vielen Gefallene ist der Ischämie Reperfusion Eine Entscheidende Ursache akuter oxidativem Stress-zu erhöhen. In Myokardinfarkt, die ist beschleunigte Bildung von ROS Durch Reperfusion des ischämischen Myokards ein potentielles Mediator von Reperfusionsverletzung [36 -39]. Während myokardiale Reperfusion O2 — Innerhalb der Verletzten Mitochondrien über Elektronenaustritt aus der Elektronentransportkette Erzeugt Wird. O2 — Wandelt in H2 O2. und hochreaktivem OH aus H Erzeugt2 O2 Wie Erwähnt [22, 40].

This ROS vermitteln Myokardschäden Durch mitochondriale permeability transition pore (PTP) öffnung zu induzieren, war zu Einems VERLUST des mitochondrialen Membranpotentials und Führt mit Membranruptur mitochondriale Schwellung [41]. Viele Versuche gerechnet wurden unternommen, ROS-Produktion zu Hemmen, um das Ausmaß der Reperfusionsverletzung zu begrenzen. Die Verabreichung von ROS-Fänger zum zeitpunkt der Reperfusion Hut widersprüchliche ergebnisse, Teilweise Durch Die doppelte Rolle von ROS in der Ischämie-Reperfusion Herzen Erklärt Werden Kann [42, 43] sterben. Die Mehrheit der schädlichen Auswirkungen mit tödlichen Reperfusionsschaden Verbunden Sind zurückzuführen auf OH. Im Vergleich, O2 — und H2 O2 Weniger oxidative Energie und paradoxerweise als entscheidend Signalkomponenten in der Einrichtung von Tolerante Gegenüber oxidativem Stress-beteiligt Sind [44, 45]. SOMIT zytotoxische Reste Wie OH, ohne dabei sterben wesentlichen Biologischen aktivitäten Anderer ROS neutralisiert Werden Müssen, einschließlich NO [46, 47].

3. Eigenschaften von molekularem Wasserstoff

Wir fanden, that H2 funktioniert als mild Aber wirksames Antioxidans [12]. Hydrogen ist das häufigste Element im Universum, zusammen fast 75% der Masse des Universums sterben; jedoch ist Wasserstoff auf der Erde in ihrer einatomigen Formular fehlt und ist in Wasser und organischen oder Anorganischen Organische Verbindungen. Wasserstoffgas, mit der Summenformel H2. ist ein Farb-, geruchs- und geschmacksneutral und leicht brennbaren zweiatomigen Gas. Die Erdatmosphäre Enthält Weniger als 1 Teil pro Million von Wasserstoffgas [48].

H2 ist etwas Weniger aktiv und Verhalt Sich als ein Inertgas in Abwesenheit von Katalysatoren oder bei Körpertemperatur. H2 nicht mit den Meisten Organische Verbindungen, einschließlich Sauerstoffgas bei Raumtemperatur reagieren. Wasserstoffgas ist brennbar nur bei Einer Temperatur Höher als 527 C und explodiert Durch Eine schnelle Kettenreaktion mit Sauerstoff nur im Explosionsbereich des H2 KONZENTRATION (4-75% vol / vol).

4. Scavenging AUSWIRKUNGEN AUF Hydroxylradikale in kultivierten Zellen

4.1. Spülung OH, Aber nicht O2 -. H2 O2 und NO in kultivierten Zellen

H2 Bereinigungen OH, Aber nicht O2 -. H2 O2 und NO in kultivierten Zellen. H2 Wurde in Kulturmedium unter Hohem Druck von Wasserstoffgas oder Durch einfaches Einblasen mit Wasserstoffgas gelöst. Das Medium Wurde mit O kombinierten2 -gesättigte Medium im Verhaltnis von 8. 2 (H2. O2 ). Wasserstoff- und Sauerstoffkonzentrationen und pH-Wert gerechnet wurden mit spezifischen Jeder Elektrode Überwacht. Kultivierte Zellen gerechnet wurden mit Einems mitochondrialen Atmungs Komplex III Inhibitor Behandelt, Antimycin A zu induzieren überschüssige O2 — Produktion. Nach Einer solchen treatment, O2 — schnell Würde in H umgewandelt2 O2 und Dann OH. Die ZUGABE von Antimycin A tatsächlich erhöhte O2 — und H2 O2 Innerhalb der Zellen; jedoch H2 in Kulturmedium gelöst nicht Ihre Ebenen ÄNDERN. In addition H2 Weder sterben im Beharrungszustand-Niveau von NO in Zellen zu verringern. Demgegenüber H2 Treatment merkbar verringert Niveaustufen von Oh, wie Durch Die Abnahme des Fluoreszenzsignals von hydroxyphenyl Fluorescein (HPF) [49] und in der Spin-Trap- Signale beurteilt. Bemerkenswert ist, H2 verringert OH Ebenen in der Kernregion Auch [12].

Nach Einer treatment Antimycin, H2 den Rückgang der mitochondrialen Membranpotentials verhindert. Dies deutete darauf hin, that H2 geschützt Mitochondrien aus OH. Zusammen mit of this Schutzwirkung, H2 Auch verhindert in Mitochondrien synthetisiert, um Eine Abnahme in der Zellebene von ATP. Die tatsache, that H2 geschützt Mitochondrien und Kern-DNA-Beweise Dafür that H2 Meisten Membranen und diffundiert in Organellen eingedrungen sterben. Folglich H2 geschützten kultivierten Zellen gegen oxidativen Stress-[12].

4.2. Andere Effekte gezeigt, von Kultursysteme Verwenden

H2 in Medium gelöst kultiviert auditorischen Haarzellen vor Radikalen geschützt [50] und Wird vorgeschlagen, zu verringern Freien Oh, wie Durch Abnahme der Fluoreszenz in HPF vestibulären Gewebe beurteilt [51] sterben.

OH verursacht sterben Meisten Durch ionisierende strahlung induzierte Zellschäden. H2 zeigte Schütz WIRKUNG gegen strahlungsinduzierte Schaden in kultivierten Zellen und Mausen [52]. Die kosmische strahlung ist Bekannt, DNA und Lipid Schaden zu induzieren mit erhöhten oxidativen Stress-Verbunden und bleibt ein Wichtiges Anliegen in der Raumfahrt. Es wird erwartet, that Weltraummission aktivitäten in den Kommenden JAHREN zunehmen Wird Sowohl in Anzahl und Dauer. Es ist DAHER wichtig, zu schätzen und um sterben Risiken von Astronauten Durch oxidativen Stress-vor der Entwicklung der Klinischen symptome der Krankheit auftreten verhindern. Schoen et al. vermutet, that H2 Verabreichung ein Astronauten Entweder Durch Einatmen oder trinken hydrogen Wasser Kann potenziell Eine Neuartige und machbar präventiven / therapeutischen Strategie Ergeben strahleninduzierten Nebenwirkungen [53] verhindern.

Auf der anderen Seite, H2 Treatment der replizierbar lebensdauer von Knochenmark multipotenzielle Stromazellen verlängert in vitro unter Beibehaltung Potentiale Differenzierung und parakrine. Die Zelltherapie mit Knochenmark Multi Stromazellen / mesenchymalen Stammzellen Stellt EINEN vielversprechenden Ansatz Auf dem Gebiet der regenerativen Medizin. Niedrige Frequenz von mesenchymalen Stammzellen in adulten Knochenmark erforderlich Wir Ex-vivo Expansion von mesenchymalen Stammzellen nach der Ernte; Allerdings is a solche Manipulation verursacht Zelluläre Seneszenz mit VERLUST von Differenzierung, Proliferation und therapeutische Potentiale von mesenchymalen Stammzellen. Als Oxidativer Stress ist Einer der WICHTIGSTEN Beleidigungen Zelle Seneszenz Förderung in vivo ebenso gut Wie in vitro. H2 seneszenten Prozess während mesenchymalen Stammzellen Expansion verhindert sterben. Bemerkenswert ist, 3% Wasserstoffgas treatment nicht verringern OH, Protein carbonyl und 8-hydroxydeoxyguanosine wurde darauf hindeutet, that sterben Fänger OH möglicherweise nicht für this wirkungen von Wasserstoffgas in of this Studie Verantwortlich sein [54].

5. VORTEILE DER hydrogen

5.1. schnelle Diffusion

H2 Hut Eine Anzahl von Vorteilen als potentielles Antioxidationsmittel. Erstens hat es Sich als günstig Verteilungscharakteristika mit Einer Eigenen körperlichen Fähigkeiten Biomembranen zu durchdringen und in das Cytosol diffundieren.

Übermäßige oxidative Schädigung ist ein Wichtiger Faktor, da der mitochondrialen Atmungskette Eine signifikante Quelle von schädlichen reaktiven Sauerstoffspezies ist; Doch trotz der Klinischen bedeutung der mitochondrialen oxidativen Schaden Haben Antioxidantien begrenzten therapeutischen Erfolg. Dies Kann, Weil Antioxidantien Angebote sind nicht Selektiv Durch Mitochondrien aufgenommen [55 -57]. als H2 EFFEKTIV Höhle Zellkern und Mitochondrien erreicht, schlägt der Schutz der Kern-DNA und Mitochondrien Präventive Effekte auf Zivilisationskrankheiten, Krebs und den Alterungsprozess [12]. Außerdem H2 sterben Bluthirnschranke durchläuft, obwohl Meisten antioxidativ Organische Verbindungen nicht sterben; Dies ist Auch ein vorteil von H2.

üBERWACHUNG H2 KONZENTRATION Innerhalb verschiedener Gewebe Kann Gasdiffusions- [58] Beweisen.

5.2. Keine DIREKTE Beseitigung Funktionell Wichtige ROS

Trotz ihrer cytotoxischen wirkungen, geringe Konzentrationen von ROS, Wie O2 — und H2 O2. Funktion als Moleküle und regulieren Apoptose, Zellproliferation und Differenzierung [14, 15] signalisiert. Wie BEREITS Erwähnt, Allem Haben unerwartet und vor sterben Jüngsten Studien legten nahe, that Eine übermäßige Antioxidantien erhöhte Mortalität und Krebsraten [9, 11, 59 -62], Weil sie mit Einigen wesentlichen Abwehrmechanismen stören can [13, 60, 63 -67] . Bei Bildenden höheren Konzentrationen H2 O2 zu verteidigen gegen Bakterielle Invasion zu hypochloriger Säure Durch Myeloperoxidase umgewandelt [68]. KEINE Wirkt als Neurotransmitter addition und ist essentiell für Erweiterung der Blutgefäße [69] sterben.

da H2 REDUZIERT OH Aber Keinen einfluss auf O2 — und H2 O2 mit physiologischen Rollen [12], schlagen wir vor, that sterben negativen Auswirkungen von H2 sehr klein Sind im Vergleich zu Anderen Antioxidantien.

5.3. Keine Toxizität Auch bei Bildenden höheren KONZENTRATION

Mehrere medizinische Gase Werden Erwartet, mehr wirksame therapeutische Interventionen und Präventive Medizin trotz ihrer Schweren Nebenwirkungen zu liefern. Gas Inhalation als Krankheitstherapie Hut recently Interesse aufgenommen [70]. vergangenen Jahrzehnten hat es ausserordentlich In den, Schnelles Wachstum in Unserem Wissen von gasförmigen Molekülen, einschließlich Stickstoffmonoxid (NO), Kohlenmonoxid (CO) und Schwefelwasserstoff (H2 S), sterben Bekannt Sind, Eine Wichtige Rolle in Biologischen Systemen zu spielen [71, 72].

Demgegenüber H2 Hut weitere Vorteile Unter dem Aspekt der Toxizität: H2 Hut keine Zytotoxizität Selbst bei Hoher KONZENTRATION [78 -81]. Daruber Hinaus gerechnet wurden für hohe Konzentrationen von Wasserstoffgas zur Inhalation, da Hochdruckwasserstoffgas in das Tieftauchen Gasgemische used, um Dekompressionskrankheit und arteriellen Gas Thromben verhindern [81] Sicherheitsstandards etabliert. Die Sicherheit von H2 für den Menschen Wird Durch seine anwendung in Hydreliox, Eine exotische, Atemgasgemisch 49% aus Nachgewiesen H2. 50% Helium und 1% O2. used Wird sterben, um Dekompressionskrankheit und Stickstoffnarkose bei sehr Tiefen technischen Tauchen [78 -81] zu verhindern.

6. Methoden der INGEST HYDROGEN I: Einatmung von WASSERSTOFFGAS

6.1. Das einatmen von Wasserstoffgas

Das einatmen von Wasserstoffgas is a Einfache therapeutische Methode. Wasserstoffgas Kann Durch bereitstellung von Wasserstoffgas Durch EINEN Beatmungskreislauf inhaliert Werden, Gesichtsmaske oder Nasenkanüle sterben. Da inhalierte Wasserstoffgas schneller Wirkt, Kann es für Verteidigung gegen Akuten oxidativen Stress-geeignet sein sterben. Insbesondere das einatmen von Gas Hut Keinen einfluss auf den Blutdruck [12]; Blutdruck Durch Infusion erhöht Werden ernsthafte Hindernisse verursachen während der treatment des Herzinfarktes. Wasserstoffgas Stellt keine Gefahr Einer Explosion in der Luft und in reinem Sauerstoff,, ideal in Konzentrationen 4%, Wie BEREITS Erwähnt; jedoch Könnte Sicherheit sein, Eine Sorge, und sterben Gewünschte KONZENTRATION von H sterben2 Müssen Mit Einem zugelassenen und im Handel Erhältliche Werkzeug Überwacht und gewartet Werden.

Ratten inhalierten Wasserstoffgas in Einer Mischung aus Distickstoffoxid (N2 O) (für Anästhesie), O2. und N2. Die Inhalation von H2 tatsächlich erhöht H2 in arteriellem Blut gelöst in abhängigkeit von der Wasserstoffgaskonzentrationen und H2 Spiegel im venösen Blut Niedriger Waren als im arteriellen Blut; Die andere Ebene between arteriellen und venösen Blut Gibt sterben Menge eines H2 integriert in das Gewebe [12].

6.2. Direkte Demonstration von Rapid-Diffusion von Wasserstoff als medizinisches Gas

Gase Besitzen sterben fähigkeit, leicht in Verschiedenen Materialien zu diffundieren und gleichmßig Innerhalb Einems definierten Raum Verteilt Sind. biologic Gase Wird Angenommen that frei über biologische Membranen zu diffundieren, in Einer vielzahl von funktionellen Kapazitäten wirken [70]; Wasserstoffgas ist ein beispiel Dafür.

Der gasförmige Diffusion von H2 ist in der Tat Durch überwachung Wadenfänger KONZENTRATION Innerhalb verschiedener Gewebe bewährt sterben. H2 Können mit spezifischen elektroden detektiert Werden. H2 KONZENTRATION Wurde in Einems Ratten Myokard Überwacht. Die Elektrode Wurde in sterben nicht-ischämischen Myokard des Linkens Ventrikel in Hollywood. Die inkrementelle Rate von H2 Sättigung für sterben nicht-ischämischen Myokard und arteriellem Blut Krieg ähnlich. Dann Würde Elektrode in sterben Eingelegte sterben gefährdet Bereich Amt für Infarkt Diffusion von H zu untersuchen sterben2 in das ischämische Myokard Durch Koronararterienokklusion induziert. Bemerkenswert ist, H2 KONZENTRATION würde auch in das ischämische Myokard erhöht. Obwohl sterben inkrementelle Rate von H2 Sättigung Wurde in das ischämische Myokard Langsamer als in der nicht-ischämischen Myokard, der Spitzenpegel von H2 im ischämischen Myokard Betrug ETWA Zwei drittel des WERTES für das nicht-ischämischen Myokard Beobachtet [58].

6.3. Schütz WIRKUNG auf Ischemia Reperfusionsmodell von Ratte Hirninfarkt

Wasserstoffgas Wurde in Einems Rattenmodell der Ischämie-Reperfusion als Akuten Modell angewendet [82]. Wir produzierten fokale Ischämie Durch Occlusion der Arteria cerebri media der Ratte Mit anschließender Reperfusion. Einen Tag nach der Mittleren Hirnarterie, verringerte Infarktvolumen in Einems H2 -abhängig. Eine Woche nach der Mittleren zerebralen Arterienverschluss, der Unterschied in der Infarktvolumen between unbehandelten und H2 -behandelten Ratten erhöht. H2 -behandelten Ratten zeigten Auch verbesserungen des Körpergewichts und der Temperatur und Bewegungsfehler vs. unbehandelten Ratten. SOMIT H2 nicht nur anfängliche Hirnverletzung, Sondern Auch das Fortschreiten der Schädigung unterdrückt sterben. H2 Deutlich verringert Mehrere oxidative Stressmarker. In diesem Experiment H2 das Potenzial HABEN, zu Deutlich oxidativen Stress-verringern und Hirnverletzung [12] unterdrücken, Wurde demonstriert.

6.4. Protektive Effekte auf sterben Leber und Herz-Ischämie Reperfusionsschaden

Als nächstes Wurde das einatmen von Wasserstoffgas Auch zu Einer hepatischen Ischämie Reperfusionsschaden Modell [83] angewendet. Das einatmen von H2 Deutlich abgeschwächt sterben Degeneration von hepatischer Ischämie Reperfusion induziert und Schutzwirkung in Einems H erhöht sterben2 -abhängig. Im gegensatz dazu, Heliumgas (He) zeigte keine WIRKUNG, war darauf hinweist, that H2 Deutlich Eine Spezifische Schutzwirkung [84].

Der Grad der Kardioprotektion gegen Ischämie-Reperfusionsschaden Wurde Durch messung der oxidativen Schaden und Infarktgröße nach Linkens Vorderen absteigenden Koronararterie Okklusion und Reperfusion bewertet. Das einatmen von nicht brennbarem Niveau von Wasserstoffgas (2%) vor der Reperfusion merkbar REDUZIERT oxidativen Stress induzierten myokardialen verletzung und sterben Infarktgröße ohne hämodynamischen Parameter zu beeinflussen und Characterized schädliche Linkens Ventrikels verhindert Umbau [58].

6.5. Schutzwirkungen bei der Organtransplantation

H2 Einatmen Deutlich Darm- und Lungentransplantation Verletzungen und verhindert Fernorganentzündung Durch seine antioxidative WIRKUNG [85, 86] gelindert. Ischämie / Reperfusion verletzung während des Dünndarms und Lungentransplantation verursacht Häufig Komplikationen, einschließlich dysmotility, Entzündungen und Organversagen.

H2 Treatment führte Deutlich verbessert Magen-Darm-Transit, Eulen jejunal glatte Muskelkontraktilität in Reaktion auf Bethanechol in [86]. Graft Lipidperoxidationsprodukten Wurde in Gegenwart von H Deutlich REDUZIERT2. zeigt Eine antioxidative wirkung von H2 in den transplantierten Lungen. Exposition Gegenüber 2% Wasserstoffgas blockiert merkbar sterben Produktion von mehreren pro-inflammatorischen Mediatoren und Reduzierte Apoptose mit Induktions der anti-apoptotische Moleküle B-Zell-Lymphom-2 und B-Zell-Lymphom-extra groß.

Herz kalte Ischämie Reperfusionsschaden Ratte mit inhalativen Wurde H gelindert2 oder Kohlenmonoxid (CO), oder beides. Kombinierte Therapie mit H2 und CO zeigten verbesserte therapeutische Wirksamkeit Sowohl über antioxidative und entzündungshemmende Mechanismen und Kanns Eine klinisch möglicher Ansatz zur Verhinderung Kalten Ischämie-Reperfusionsverletzung des Myokards [87] sein. Inhaliert Wasserstoffgas Ventilator-induzierter Lungenverletzung-assoziierte Entzündungsreaktionen Wirksam REDUZIERT, bei Einer Lokalen und systemischen Ebene über seine antioxidative, entzündungshemmende und anti-apoptotische WIRKUNG [88].

6.6. Schutzwirkungen in Infectious Diseases und entzündungshemmende Effekte

Sepsis, ein Multiorganversagen Syndrom ist sterben häufigste Todesursache bei kritisch kranken Patienten [89]. Wasserstoffgas Inhalation verbessert merkbar sterben Überlebensrate und Organschäden von septischen Mausen mit mäßiger oder schwerer cecal Ligatur und Einstich Durch Ebenen der Frühen und Spaten pro-inflammatorischen Zytokinen in Serum und Gewebe [90] REDUZIERT.

Die Effekte von 2% H2 Treatment Würde auf Überlebensrate und Organschäden in Zymosan-induzierte generalisierte Entzündungsmodell untersucht sterben. Die wohltuende wirkung von H2 Treatment Zymosan-induzierte Organschädigung gerechnet wurden mit verringerten Mengen ein Oxidationsprodukt erhöhte aktivitäten von Antioxidationsmittel-Enzym Verbunden ist, und Reduzierte Niveaustufen von Frühen und Spaten pro-inflammatorischen Zytokinen in Serum und Gewebe. H2 Treatment geschützt gegen Mehrere Organschäden in Einer Zymosan-induzierten generalisierten Entzündungsmodell war auf Mögliche verwendung von H sterben2 als therapeutisches Mittel bei der Multiorganversagen Syndrom assoziiert entzündungsbedingten Therapie von Zuständen mit [91].

6.7. Andere

Andere Berichte Hatten sterben following Titel: hydrogen Therapie Apoptose bei Neugeborenen Rattenmodell Hypoxie-Ischämie REDUZIERT [92]; Wasserstoffgas REDUZIERT Akuten Hyperglykämie-enhanced hämorrhagischen Transformation in Einer fokalen Ischämie Ratten-Modell [93]; Hydrogen ist neuroprotektive und Bewahrt zerebrovaskuläre Reaktivität in Neugeborenen Schweinen asphyxiated [94]; wohltuende wirkung von Wasserstoffgas in Einems Rattenmodell von traumatischen Hirnverletzungen Durch oxidativen Stress-zu reduzieren [95]; wohltuende wirkung von Wasserstoffgas gegen Rückenmark Ischämie-Reperfusionsschaden bei Kaninchen [96]; und Wasserstoff Schützt vestibulären Haarzellen vor Freien Radikalen [97].

7. Methoden der INGEST HYDROGEN II: Die orale Aufnahme hydrogen-Wasser

7.1. Orale Aufnahme Durch Trinken hydrogen-Wasser

Da inhalierte Wasserstoffgas schneller Wirkt, Kann es für Verteidigung gegen Akuten oxidativen Stress-geeignet sein sterben. Insbesondere das einatmen von Gas Hut Keinen einfluss auf den Blutdruck; Blutdruck Durch Infusion erhöht Werden bei Myokardinfarkt ernst sein; jedoch einatmen von Wasserstoffgas Kann ungeeignet sein oder nicht praktikabel als Kontinuierliche H2 Verbrauch im täglichen Leben für den vorbeugenden Einsatz. Im gegensatz dazu solubilisiert H2 (H2 -Wasser gelöst; nämlich hydrogen Wasser) Kann von vorteil sein, da es Sich um ein Tragbares, leicht verabreicht und ein sicheres Mittel von H liefert2 [98]. H2 Wie BEREITS Erwähnt, can in Wasser bis zu 0,8 mm unter Atmosphärendruck bei Raumtemperatur gelöst Werden. Unerwartet trinken hydrogen Wasser had Auswirkungen Vergleichbar mit Wasserstoffgas Inhalation [99].

Hydrogen Wasser Kann Durch verschiedene Elle Verfahren Hergestellt Werden, einschließlich Wasserstoffgas in Wasser unter Hohem Druck gelöst Wird, elektrolysiertes H Auflösungs2 in Wasser und Durch Reaktion von Magnesiummetall mit Wasser sterben. Das Elle Verfahren von Wasserstoffgas unter Hohem Druck Aufgelöst Hut EINEN VORTEIL, Weil es anwendbar ist, nicht nur mit wasser, Sondern Auch alle other LÖSEMITTEL.

If Wasser mit H gesättigt2 Wurde in den Magen Einer Ratte gebracht, H2 Wurde bei mehreren detektierten M im Blut [98, 99]. Außerdem Leber H2 Wurde mit Einems nadelartigen Wasserstoffelektrode Überwacht und H2 nach oraler Gabe von Wasserstoff-Wasser angesammelt Hut, Teilweise erklären, warum Verbrauch Selbst Einer geringen Menge ein H2 über Eine kurze Verweilzeit Effizient verschiedene Krankheitsmodelle verbessern Könnte. ein zusätzliches in vitro Experiment wettet that Polymere von Kohlenhydraten, einschließlich Glykogen und Stärke, HABEN Eine Affinität für H2 [99].

7.2. Prävention von Cognitive Decline

Chronische Körperliche Zurückhaltung Belastungs bei Mausen Ebenen der oxidativen Stress-im Gehirn erhöht und beeinträchtigt Lernen und Gedächtnis [100, 101]. Der Verbrauch von Wasserstoff Wasser nach Belieben Erhöhung des oxidativen Stress-unterdrückt und kognitive Beeinträchtigung verhindert sterben. Neural Proliferation im Gyrus dentatus des Hippocampus Wurde Durch Zurückhaltung Belastungs unterdrückt [101]. Der Verbrauch von Wasserstoff Wasser gelindert Reduzierte Proliferation sterben; jedoch Eine mechanistische verbindung between H2 -Abhängige Veränderungen in der Neurogenese und Beeinträchtigungen, bleibt unklar kognitiven. SOMIT kontinuierlichen Verbrauch von Wasserstoff Wasser REDUZIERT Druck im Gehirn und verhindert den stressinduzierten Rückgang in Lernen und Gedächtnis [98] oxidativen.

7.3. Präventive und therapeutische Auswirkungen auf sterben Parkinson-Krankheit Modell

in Parkinson s disease, mitochondriale Dysfunktion und sterben DAMIT oxidativen Stress Verbundene Sind Hauptursachen von dopaminergen Zellverlust in der Substantia nigra [102] sterben. H2 im Trinkwasser Wurde vor oder nach der Bedienung gegeben für stereotaktische nigrostrital Entartung in Einems Rattenmodell der Parkinson 6-Hydroxydopamin-induzierte s disease. Hydrogen-Wasser Sowohl Entwicklung und Progression von nigrostriatale Entartung verhindert sterben. Hydrogen Wasser verzögert wahrscheinlich Entwicklung und das Fortschreiten der Parkinson sterben s disease [103].

Trinken hydrogen Wasser unterdrückt dopaminergen Neuronenverlust in Einems other Parkinson s Krankheitsmodell, induziert Durch MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin) [104].

7.4. Vorbeugung von Arteriosklerose Modell

Oxidativer Stress ist bei der Atherosklerose beteiligt [105, 106]; Aber sterben Meisten Klinischen Studien der diätetischen Antioxidantien versagt bei der Verhinderung von atherosklerotischen Erkrankungen deutlichen Erfolg zu zeigen, [8, 107, 108]. Trinken hydrogen Wasser nach Belieben verringerte Sich Aorta Niveau von oxidativem Stress-und verhindert Arteriosklerose in Einer Apolipoprotein E-Knockout-Maus [109] sterben. SOMIT Verbrauch von Wasserstoff Wasser hat das Potenzial, zu Arteriosklerose effektiver verhindern, als andere Antioxidantien [110].

7.5. Verbesserung des metabolischen Syndroms

Erhöhten oxidativen Stress-bei Adipositas Wirkt Sich das Metabolische Syndrom [111]. Die langfristige Trinken von Wasserstoff zu Wasser Deutlich Fett und Körpergewicht Kontrolliert, obwohl es keine Änderung in der verzehr von Lebensmitteln und Wasser. Daruber Hinaus verringert das Trinken hydrogen Wasserspiegel der Plasmaglukose, Insulin und Triglyceride, Derens WIRKUNG auf Hyperglykämie Diät Einschränkung ähnlich war [112]. Eine mechanistische Studie ergab, sterben Dass Genexpression der Leberhormon, Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21 (FGF21) VERSTÄRKT Wurde sterben Fettsäure und Glukose Ausgaben zu verbessern sollte funktionieren. Tatsächlich stimuliert trinken hydrogen Wasserenergiestoffwechsel, gemessen als Durch O 2 bei der Aufgabe Verbesserung der Fettsucht, Diabetes und metabolischem Syndrom [112].

Cisplatin ist ein weit verbreitetes Anti-Krebs-Medikament in der treatment Einer vielzahl von Tumoren; jedoch ist Ihre anwendung, INDEM Mann Nephrotoxizität Begrenzt, sterben Durch oxidativen Stress-vermittelt Werden Kann [113]. Das Einatmen von Wasserstoffgas (1% H in Luft) oder Hydrogen Wasser verbessert Sterblichkeit und Körpergewichtsverlust von Cisplatin und gelindert Nephrotoxizität verursacht zu trinken sterben. Der Verbrauch von Wasserstoff-Wasser verbessert Metamorphose Begleitende verringerte Apoptose in der Niere. Trotz ihrer schützenden wirkungen gegen Cisplatin-induzierte Toxizität, H Zelllinien beeinträchtigte nicht Antitumoraktivität von Cisplatin gegen Krebs sterben und in tumortragenden Mausen . 2. ob Wasserstoffgas oder Wasserstoff Wasser, Könnte sterben Lebensqualität der Patienten während der Chemotherapie [99] zu verbessern. Of this Befund Wurde Durch Eine andere Gruppe wettet auf [114].

7.7. antiallergische Reaktionen

Es wurde mit Einems Maus-Modell gezeigt, that hydrogen Trinkwasser Könnte Durch Unterdrückung der Phosphorylierung von Fc Die Eine Soforttyp allergische Reaktion dämpfen RI-assoziiertes Lyn und Seinem stromabwärtigen Signalmoleküle, sterben anschließend NADPH-Oxidase-aktivität gehemmt und Erzeugung einge von Wasserstoffperoxid [115] verringert sterben. This ergebnisse implizieren that sterben positiven wirkungen von H

s Gruppe getestet, um sterben in Denen von Lewis Ratten Allotransplantate gerechnet wurden orthotopisch in Brown Norwegen Empfänger transplantiert, sterben bilaterale Nephrektomie unterzogen Worden Krieg WIRKUNG der treatment mit Wasserstoff-Wasser in Einems Modell der Nierentransplantation. Trinken hydrogen Wasser verbessert Allograft-Funktion, verlangsamt das Fortschreiten der chronischen Allograft-Nephropathie, Reduzierte Schädigung Durch Oxidantien und Entzündungsmediator Produktion und Eine verbesserte Gesamtüberlebenszeit. Entzündungssignalwege, Wie Mitogen-aktivierte Proteinkinasen gerechnet wurden less in renalen Allotransplantaten aus Wasserstoff Wasser behandelten Ratten aktiviert, im Vergleich mit normalem Wasser behandelten Ratten. SOMIT ist sterben Orale hydrogen-Wasser ein wirksames Antioxidationsmittel und entzündungshemmendes Mittel, das chronische Allotransplantat-Nephropathie REDUZIERT, um das Überleben von Ratten-Nieren-Allotransplantaten Aufgabe Verbesserung der [116].

7.9. Andere

2 in Trink- dampft Wasser lärmbedingten Hörverlust bei Meerschweinchen [118], that the Trinken von hydrogen Wasser Kognitive Beeinträchtigung in Seneszenz-beschleunigte Mausen [119] gelindert, und das H2

8. Methoden der INGEST HYDROGEN III: PRITZWASSERSTOFFSALZ

Auch Wenn Die orale Verabreichung ist sicher und bequem, H in Wasser neigt dazu, im laufe der Zeit und einige H zu Entkommen2 Wird im Magen oder Darm verloren, war es zu Schwierig steuern, um KONZENTRATION von H herstellung von sterben über ein injizierbares hydrogen Salzlösung (H2 [121].

8.2. Auswirkungen von hydrogen Saline auf verschiedene Krankheitsmodelle

s Gruppe verabreicht H2 s Krankheitsmodell der Maus, sterben Durch intracerebroventricular Injektion des A Erzeugt Wurde 1-42-Peptid. H Treatment verringert das Niveau von oxidativem Stress-und Entzündungsmarker und verhindert Gedächtnisstörungen und motorische Störungen BZW. [122].

Sie und andere Gruppen Haben Auswirkungen auf viele Krankheitsmodellen demonstriert, Wie in den following Berichte veröffentlicht [123 -130].

9. Methoden der INGEST HYDROGEN IV: Die direkte Aufnahme von Wasserstoff

2 in Kochsalzlösung und Verabreichung direkt auf sterben Augenoberfläche [131, 132].

Bei Akuten Glaukoms der Augen, vorübergehende erhöhung des Augeninnendrucks bewirkt that signifikante Verringerungen in der Dicke der Netzhaut Durch Ischämie-Reperfusionsschaden Durch Die Erzeugung einge von reaktiven Sauerstoffspezies vermittelt Wird [133]. Die DIREKTE anwendung von Augentropfen sterben H Augentropfen gerechnet wurden kontinuierlich verabreicht, sterben H2 KONZENTRATION in den Glaskörper erhöht und sterben &2 Augentropfen verringert, sterben Anzahl der apoptotischen und Stress Marker-positive Zellen 1 Tag nach der Ischämie-Reperfusionsverletzung und Reduzierte retinale Ausdünnung mit der aktivierung von M begleitenden oxidativen& &

Außerdem erarbeiteten wir Augentropfen mit gelöstem H 2 2 Ebenen EINEN nadelförmigen Wasserstoffsensorelektrode Durch Die Sklera in den Glaskörper in Ratten eingesetzt Werden. H Könnte den Glaskörper Durch Verabreichung von H zu Motivation und andere Mentalität sterben 2 Augentropfen gerechnet wurden kontinuierlich, ETWA 70% H verabreicht2 Wurde auf der Augenoberfläche detektiert. Zwei Minuten nach Beginn der Verabreichung, H in den Augentropfen. Die Maximale KONZENTRATION ein H2 Glaskörper in den erreicht ETWA ein drittel des WERTES auf der Augenoberfläche Beobachtet [131].

9.2. Hydrogen-Bad

ist ein Elle Verfahren H des Einbaus2

10. VERFAHREN INGEST HYDROGEN V: erhöhung DER DARM HYDROGEN

10.1. Die Produktion von Wasserstoff in Darmbakterien

Anstelle von endogenen Enzymsysteme erfolgt sterben Spontane Produktion von Wasserstoffgas in den Menschlichen Körper Gesetz über die Fermentation von unverdauten Kohlenhydrate Durch resident enterobakteriellen Flora [134]. H2 2 Ebenen in der ausgeatmeten Luft Wird used, Kohlenhydrat-Malabsorption [76] zu erfassen; jedoch gab es auf sterben physiologische Funktion des Gastrointestinaltraktes abgeleitete Wasserstoffgas als Antioxidans Wenige Studien.

&

& -Glucosidase-Inhibitor Würde mit Einer 25% igen Reduktion des Risikos der Progression zu Diabetes, Eine 34% ige Reduktion des Risikos für Entwicklung de novo Hypertonie and a 49% ige Risikoreduktion von kardiovaskulären Ereignissen [136] sterben. Daruber Hinaus Schlug Meta-Analyse von sieben Langzeitstudien that Acarbose das Risiko Eines Myokardinfarkts bei Patienten Mit Typ-2-Diabetes [137] REDUZIERT. Eine solche Risikoreduktion für EREIGNISSE koronare Herzkrankheit bei Patienten mit Diabetes Typ 2 Wurde nicht Durch Eine verbesserte glykämische Kontrolle erzielt Durch Eine intensivierte treatment mit Insulin und Glibenclamid [138] Beobachtet. Eigentlich Acarbose, der ein ist, Glucosidase-Inhibitor, deutlich erhöht H2 Produktion in Freiwilligen. DAHER schlagen wir vor, that H2 von Darmbakterien produziert Wirkt als ein Einzigartiges Antioxidans und verhindert Kardiovaskuläre EREIGNISSE [139].

10.3. Anti-Entzündung Auswirkungen von Darmbakterien über hydrogen

Escherichia coli Kann Eine beträchtliche Menge ein H Produzieren2 von MIT Hydrogenasen katalysieren. Kawai et al. ob H geprüft2 Veröffentlicht von Darm-kolonisierten Bakterien A-induzierte Maus Hepatitis Concanavalin beeinflussen könnten. Rekonstitution der Darmflora mit H2 -herstellung E coli. Aber nicht Hydrogenase-defiziente Mutante E coli. Concanavalin A-induzierte Leberentzündung nach unten reguliert. This ergebnisse zeigen, that H2 Veröffentlicht von Darmbakterien can Entzündungen [140] unterdrücken. H2 Auch vermittelt Unterdrückung der Darmentzündung Durch Dextran Natriumsulfat induziert [141] sterben.

10.4. Andere

Dietary Kurkuma induzierte H2 Produktion aus den Darmbakterien [142] und Lactulose Eine indirekte antioxidativ Milderung entzündlicher Darmerkrankung [143] zu sein, Wurde gezeigt.

11. Klinische Tests

Mehrere Gruppen Haben klinische Untersuchungen begonnen. Klinische Tests Haben gezeigt, that the Trinken von hydrogen Wasser oxidativen Stressmarker REDUZIERT bei Patienten mit Typ-2-Diabetes [144] oder von Patienten mit potentiellen metabolischen Syndroms [145] und beeinflusst Glukose [144] und Cholesterin-Stoffwechsel [145].

Hämodialyse unter verwendung von Dialyselösung mit H2 merkbar verringert das Niveau der Plasma Monozyten chemische Lockstoffe Protein 1 und Myeloperoxidase [146].

12. regulierung DER Genexpressionen UND Proteinphosphorylierungen

Es wurde berichtet, ZVE H2 Wirkt als entzündungshemmende und antiallergische Regulator Durch inflammatorische Zytokine induzieren und Signalfaktoren Hemmen Phosphorylierungsmittel Sind; jedoch beteiligten Transkriptionsfaktoren und Kinasen in den wirkungen von H liefertec gerechnet wurden nicht identifiziert.

H2 verringerte Sich Ausdrücke von pro-inflammatorischen factors, sterben einschließlich TNF-, IL-6, IL-1, CCL2 und IL-10, TNF-, IL-12, ICAM-1 [85], HMGB-1 [147], NF- B [148], PGE2 und PGE2 [54].

Außerdem H2 nach oben oder nach unten reguliert, sterben factors, sterben bei der Apoptose in RICHTUNG auf Hemmung der Apoptose sterben: H2 sterben Ausdrücke von pro-apoptotische factors unterdrückt, einschließlich casapase 3 [92, 149], und Caspase 12 [92], Caspase 8 [86] und BAX [86]. Umgekehrt H2 sterben Ausdrücke der anti-apoptoptic factors der Bcl-2 stimuliert und Bcl-xL [86].

H2 IST an der Verordnung von Verschiedenen factors beteiligt Sind; Hochregulation von PCNA, bFGF, HGF, IFN-, und Herunterregulierung der i-NOS [87] und VEGF [54].

Als Signaltransduktion mitwirkender, H2 sterben phospahorylations Einiger Signalproteinen gehemmt, einschließlich MEK, p38, ERK, JNK [116] und Lyn, Syk, PLC 1, 2, Akt, ERK1 / 2, JNK, p38, cPLA2, ASK1, I B [115].

Hämoxygenase-1 (HO-1), Einems mikrosomalen Enzym Häm Kohlenmonoxid Erniedrigungen, Freies Eisen und Biliverdin, beteiligt Sich an der Zell Abwehr gegen oxidativen Stress-und Wurde spekuliert, ein neues therapeutisches Ziel [150] zu sein. Bemerkenswert ist, H2 moduliert HO-1-Expression, sterben Durch this medizinische Gase [48, 151] Häufig hochreguliert ist. In addition H2 up-reguated Matrize Expression von FGF21, sterben ein Regulator des Energiestoffwechsels ist [112].

Als Wesentliche Fragen, bleibt es unbekannt, Wie H2 Genexpressionen und Phosphorylierungen reguliert, sterben und ob vorstehenden Regelungen der Transkription und Phosphorylierung Sind Ursache oder Folge der Auswirkungen von H sterben2. Das Primäre molekulare Ziel von H2 BLEIBT unbekannt.

13. Abschließende Bemerkungen: THEMEN, DIE IN DIE ZUKUNFT gelöster

Wir haben vor Kurzem gezeigt, that H2 Kann mit Leberglykogens akkumuliert Werden; This Feststellung zeigt sterben Mögliche ansammlung von H2 in Einem bestimmten Bereich; es ist jedoch unwahrscheinlich, sterben Dass Menge ein H2 reicht aus, um alle Funktionen [112] zu zeigen. In addition to trinken 0,04 oder 0,08 mM H2 Es wurde gezeigt, um Wirksam zu sein [104, 112]. Die Menge der verabreichten H2 Scheint in Vielen gefallen ist, unabhängig von der Größe von Effekten zu sein. Darmbakterien Produzieren mehr als 1 Liter Wasserstoffgas pro Tag, während sterben Menge ein H2 mit Ursprung aus Wasserstoff Trinkwasser Weniger als 50 ml. Dennoch additional H2 Hydrogen im Trinkwasser ist Eindeutig Wirksam.

Viele weitere Probleme der Wasserstofftherapie einschließlich Mechanismen molekularen der, die markierten wirkungen Einer sehr geringen Menge ein H Basiswert2 bleiben schwer zu fassen. Das Primäre molekulare Ziel von H2 BLEIBT unbekannt. Obwohl H2 reguliert Genexpression und Protein-Phosphorylierungen Verschiedenen sterben, es bleibt unklar, ob solche Regelungen sterben Ursache oder Folge der wirkungen gegen oxidativen Stress. Eine der offenen Fragen ist, Wie H2 Beinhaltet das Übersprechen between Anti-Oxidations-, Anti-Entzündungs- und Anti-Allergie. So sollte nicht Messe ES, sterben Rollen von H zu klassifizieren2 Durch Äußere Effekte in diesem Stadium.

Schließlich FASST der Autor sterben Berichte über Auswirkungen von H zeigt sterben2 Durch Die Klassifizierung der Zielorgane (Tabelle 1 1 ) [152].

Krankheiten und physiologische zustande for the hydrogen-Effekte Werden als klassifiziert Berichtet von Zielorgane [152].

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